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I mwbarecettori accoppiati alle mwbqproteine G (o mwbgGPCR) sono una famiglia di mwbwrecettori biologici che comprende i mwcarecettori colinergici muscarinici, i mwcqrecettori adrenergici, mwcgdopaminergici, mwcwserotoninergici, i mwdarecettori cannabinoidi e i mwdqrecettori degli oppiacei e delle mwdgpurine e molti altri ancora.

• Struttura molecolare

• Trasduzione del segnale da parte dei GPCR

• Bersagli per le proteine G

• Sistema dell'adenil ciclasi/AMPciclico

• Il sistema fosfolipasi C/inositolo fosfato

• Canali ionici come bersaglio delle proteine G

• Voci correlate

• Altri progetti

• Collegamenti esterni

I GPCR sono costituiti da una singola catena polipeptidica formata anche da 1100 residui. La caratteristica strutturale è rappresentata da 7 mweg α α {\displaystyle \alpha } -eliche transmembrana (tant'è che i GPCR sono anche detti "recettori a 7 eliche transmembrana"), con un dominio extracellulare N-terminale di lunghezza variabile e un dominio intracellulare C-terminale.

I GPCR vengono divisi in tre distinte famiglie che condividono la stessa struttura eptaelicale ma differiscono per vari aspetti, principalmente per la lunghezza della sequenza N-terminale e la localizzazione del sito di legame per l'agonista.

• La famiglia mwggA, a cui appartiene la mwgwrodopsina, è di gran lunga la più numerosa e comprende la maggior parte dei recettori per le monoamine e i neuropeptidi.

• La famiglia mwhqB è costituita dai recettori della secretina, del glucagone e della calcitonina.

• La famiglia mwhwC è costituita principalmente dai recettori metabotropici del glutammato e dai recettori sensibili al mwia C a 2 + {\displaystyle Ca^{2+}} .

Il terzo lungo mwigloop citoplasmatico dei recettori corrisponde alla regione della molecola che si accoppia alla proteina G. Modifiche di questa porzione della proteina determinano la formazione di recettori ancora in grado di legare i propri mwiwligandi, ma incapaci di accoppiarsi alle proteine G e di determinare i conseguenti effetti.

Grazie al miglioramento delle tecnologie di cristallografia e NMR, molte strutture vennero via via risolte a partire dal 2000, consentendo l'acquisizione di conoscenze più precise per lo structure-based drug design.

Attraverso l'attivazione di vari meccanismi di mwjwtrasduzione del segnale, i GPCR controllano diversi aspetti della funzione cellulare. Il collegamento tra il recettore e il primo stadio della mwkatrasduzione del segnale viene stabilito attraverso le proteine G.

Le mwkgproteine G rappresentano il livello intermedio nella gerarchia organizzativa di gestione della comunicazione tra recettori ed mwkwenzimi effettori o mwlacanali ionici. Le proteine G eterotrimeriche consistono di tre subunità mwlq α α {\displaystyle \alpha } , mwlg β β {\displaystyle \beta } e mwlw γ γ {\displaystyle \gamma } . I nucleotidi guaninici si legano alla subunità mwma α α {\displaystyle \alpha } , che è provvista di attività enzimatica, catalizzando la conversione del mwmqGTP in mwmgGDP. Le subunità mwmw β β {\displaystyle \beta } e mwna γ γ {\displaystyle \gamma } rimangono associate a formare un unico complesso mwnq β β γ γ {\displaystyle \beta \gamma } . Tutte e tre le subunità sono ancorate alla membrana plasmatica mediante la catena di un acido grasso, legata alle proteine G per mezzo di una reazione chiamata mwngmwnwprenilazione.

Allo mwpqstato di riposo, la proteina G si trova libera nella forma di trimero mwpg α α β β γ γ {\displaystyle \alpha \beta \gamma } e con il GDP legato al sito specifico della subunità mwpw α α {\displaystyle \alpha } . L'occupazione di un GPCR da parte di una molecola di mwqaagonista attiva un cambiamento conformazionale, che coinvolge il dominio citoplasmatico del recettore con l'acquisizione di uno stato di alta affinità per il trimero mwqq α α β β γ γ {\displaystyle \alpha \beta \gamma } . L'associazione del trimero mwqg α α β β γ γ {\displaystyle \alpha \beta \gamma } con il recettore determina il rilascio del GDP legato e la sua sostituzione con il GTP; questa modificazione, a sua volta causa la dissociazione del trimero dalla proteina G con il rilascio di mwqw α α {\displaystyle \alpha } -GTP e delle subunità mwra β β γ γ {\displaystyle \beta \gamma } . Queste sono le forme attive della proteina G, che diffondono nella membrana e possono legarsi con mwrqenzimi e mwrgcanali ionici, causandone, a seconda dei casi, l'attivazione o l'inattivazione. Il processo termina con l'idrolisi del GTP a GDP da parte della subunità mwrw α α {\displaystyle \alpha } , che possiede attività GTP-asica. La mwsa α α {\displaystyle \alpha } -GDP che così si forma, si dissocia dall'effettore e si combina con mwsq β β γ γ {\displaystyle \beta \gamma } , completando in tal modo il ciclo. Poiché l'idrolisi del GTP è il passaggio che pone fine alla capacità della subunità mwsg α α {\displaystyle \alpha } di determinare il suo effetto, la regolazione della sua attività GTP-asica da parte dell'effettore implica che l'attivazione di quest'ultimo tende a essere autolimitante. Il meccanismo porta a un'mwswamplificazione del segnale, in quanto un singolo complesso agonista-recettore può attivare parecchie proteine G per volta, e ognuna di queste può rimanere associata con l'mwtaenzima effettore per tempi sufficientemente lunghi da determinare la formazione di molte molecole di prodotto. Quest'ultimo è solitamente un "mwtqsecondo messaggero", per cui si verifica un'ulteriore amplificazione prima che sia evidente la risposta cellulare finale che può essere una risposta autoimmune. I ricercatori del Moores Cancer Center dell'Università della California a San Diego, hanno scoperto nel 2009 che le proteine G di comunicazione sono strettamente dipendenti dal colecalciferolo; una grave carenza di questa vitamina (vitamina Dmwtg3) determina una mancanza della comunicazione cellulare, e questa mancanza di comunicazione determina una regressione delle cellule a livello di staminali, in pratica sarebbe alla base di numerosi tipi di cancro; il modello è stato chiamato DINOMIT, e ha ricevuto numerose conferme. Questa scoperta è stata pubblicata su "Le Scienze” il 22/05/2009 .

Ci sono mwvadifferenze molecolari tra le varie proteine G: queste differenze danno origine a tre principali classi di proteine (mwvqmwvg G s {\displaystyle G_{s}} , mwvwmwwa G i {\displaystyle G_{i}} e mwwqmwwg G q {\displaystyle G_{q}} ), che sono selettive sia per i recettori sia per gli effettori con i quali si accoppiano. Le proteine mwww G s {\displaystyle G_{s}} e mwxa G i {\displaystyle G_{i}} promuovono rispettivamente la stimolazione e l'inibizione dell'enzima mwxqmwxgadenil ciclasi, e un simile controllo bidirezionale è attivo su altri effettori, come la mwxwmwyafosfolipasi C.

I principali bersagli delle mwywproteine G, attraverso i quali i GPCR controllano diversi aspetti delle funzioni cellulari, sono i seguenti:

• mwzgmwzwadenilato ciclasi: l'mwaaenzima responsabile della formazione del mwaqmwagcAMP;

• mwbamwbqfosfolipasi C: l'mwbgenzima responsabile della formazione dell'mwbwmwcainositolo trifosfato e del mwcqmwcgdiacilglicerolo;

• mwdamwdqcanali ionici: in particolare i canali del mwdgmwdwcalcio e del mweamweqpotassio.

Il mwfacAMP è un nucleotide sintetizzato all'interno della mwfqcellula a partire da mwfgATP e con l'intervento di un mwfwenzima legato alla membrana, l'mwgaadenil ciclasi. Il cAMP viene prodotto continuamente e inattivato per idrolisi a 5'-AMP attraverso l'azione di una famiglia di mwgqenzimi noti come mwggfosfodiesterasi. Molti farmaci, ormoni e neurotrasmettitori agiscono sui GPCR e producono i loro effetti aumentando o diminuendo l'azione catalitica dell'mwgwadenil ciclasi, determinando in tal modo un incremento o una riduzione della concentrazione intracellulare di mwhacAMP.

Gli effetti regolatori del mwhgcAMP sulle funzioni cellulari sono molteplici e comprendono, ad esempio, mwhwenzimi coinvolti nel mwiametabolismo energetico, nella mwiqdivisione cellulare e nella mwigdifferenziazione cellulare; il mwiwtrasporto ionico; mwjacanali ionici e le mwjqproteine contrattili della muscolatura liscia. Tutti questi diversi effetti sono, però, provocati da un unico meccanismo, e precisamente l'attivazione di mwjgprotein-chinasi da parte delmwjwcAMP. Le protein-chinasi determinano una regolazione funzionale di molte proteine cellulari attraverso la mwkafosforilazione dei loro residui mwkqserinici e mwkgtreoninici, utilizzando mwkwATP come fonte di gruppi mwlafosfato. La mwlqfosforilazione può attivare o inibire gli mwlgenzimi bersaglio o i mwlwcanali ionici.

Esempi di regolazione da parte della protein-chinasi dipendente dal mwmqcAMP includono l'aumento di attività dei canali del mwmgcalcio attivati dal voltaggio nelle cellule muscolari cardiache; la mwmwfosforilazione di questi canali aumenta la quantità di mwnacalcio che entra nelle cellule durante il mwnqpotenziale d'azione, incrementando in tal modo la forza di contrazione del mwngcuore.

Nella muscolatura liscia, la protein-chinasi cAMP-dipendente fosforila, inattivandola, un'altra chinasi, la chinasi della catena leggera della mwoamiosina, che è necessaria per la contrazione. Questo spiega il rilassamento del muscolo liscio indotto da molti farmaci che aumentano la produzione di cAMP in questo sito.

Come è stato precedentemente detto, i mwogrecettori accoppiati a proteina mwow G i {\displaystyle G_{i}} inibiscono l'mwpaadenil ciclasi e pertanto riducono la formazione di mwpqcAMP. Esempi comprendono il mwpgrecettore colinergico mwpwmuscarinico (ad esempio il recettore mwqa M 2 {\displaystyle M_{2}} del muscolo cardiaco), il recettore mwqq α α 2 {\displaystyle \alpha _{2}} adrenergico presente nella muscolatura liscia e i recettori per gli mwqgoppiacei.

Il mwracAMP viene idrolizzato, all'interno delle cellule, dalla mwrqfosfodiesterasi, un mwrgenzima che è inibito da farmaci come le mwrwmetilxantine (ad esempio mwsateofillina e mwsqcaffeina). La somiglianza tra alcune delle azioni di questi farmaci e quelle delle mwsgcatecolamine riflette probabilmente la loro proprietà comune di aumentare la concentrazione intracellulare di mwswcAMP.

Molti mwtgmwtwormoni, oltre a promuovere l'aumento della concentrazione di mwuacalcio libero intracellulare (ad esempio gli agonisti mwuqmuscarinici e gli agonisti [[mwug α α {\displaystyle \alpha } -adrenergici]] che agiscono sulla muscolatura liscia e sulle ghiandole salivari, e l'mwuwormone antidiuretico attivo sulle cellule epatiche), aumentano anche il turnover di mwvainositolo fosfato (PI). In questo processo gioca un ruolo chiave un membro della famiglia dei PI, e precisamente il mwvgfosfatidilinositolo 4,5-bisfosfato (mwvw P I P 2 {\displaystyle PIP_{2}} ), che possiede gruppi mwwafosfato addizionali attaccati all'anello dell'mwwqinositolo. Il mwwg P I P 2 {\displaystyle PIP_{2}} è un mwwwsubstrato dell'mwxaenzima di membrana mwxq P L C β β {\displaystyle PLC_{\beta }} , che lo scinde in mwxgmwxwdiacilglicerolo (DAG) e mwyainositolo 1,4,5-trisfosfato (mwyq I P 3 {\displaystyle IP_{3}} ): entrambi funzionano come secondi messaggeri. Dopo la scissione di mwyg P I P 2 {\displaystyle PIP_{2}} , viene ripristinata la condizione basale. Il DAG viene fosforilato a formare l'mwywmwzaacido fosfatidico, mentre l'mwzq I P 3 {\displaystyle IP_{3}} viene progressivamente defosforilato e poi riaccoppiato con l'mwzgacido fosfatidico a riformare mwzw P I P 2 {\displaystyle PIP_{2}} .

mw0gmw0w I P 3 {\displaystyle IP_{3}} è un mediatore solubile che viene liberato nel mw1acitosol dove si lega al suo recettore specifico (recettore mw1q I P 3 {\displaystyle IP_{3}} ), che è un mw1gcanale del mw1wcalcio attivato dal mw2aligando localizzato sulla membrana del mw2qreticolo endoplasmatico. Il ruolo principale di mw2g I P 3 {\displaystyle IP_{3}} è quello di controllare il rilascio di mw2wmw3a C a 2 + {\displaystyle Ca^{2+}} dai siti di accumulo intracellulare.

Il mw3wDAG e l'mw4amw4q I P 3 {\displaystyle IP_{3}} vengono prodotti dall'idrolisi di PI promossa dall'attivazione del recettore. L'azione principale del DAG consiste nell'attivazione di una mw4gprotein-chinasi di membrana, la mw4wprotein-chinasi C (mw5aPKC) che catalizza la fosforilazione di varie proteine intracellulari. Il DAG, diversamente dai fosfoinositoli, è altamente lipofilo e rimane all'interno della membrana. Si lega a un sito specifico localizzato sulla PKC, che migra dal mw5qcitosol alla membrana cellulare in presenza di DAG e viene in questo modo attivata. Esistono almeno 12 sottotipi di PKC, distribuiti eterogeneamente in cellule diverse e fosforilano proteine diverse. La maggior parte viene attivata da DAG e mw5gaumenta i livelli intracellulari di mw5w C a 2 + {\displaystyle Ca^{2+}} .

Le varie isoforme di PKC agiscono su varie proteine funzionali come i mw6qmw6gcanali ionici, i mw6wmw7arecettori, gli mw7qmw7genzimi (tra cui altre chinasi) e alcune mw7wmw8aproteine del citoscheletro. Le chinasi, in generale, hanno un ruolo centrale nella mw8qtrasduzione del segnale e controllano molti aspetti della funzione cellulare.

I GPCR possono controllare l'attività funzionale di mw9amw9qcanali ionici direttamente, attraverso meccanismi che non implicano il coinvolgimento di secondi messaggeri come il mw9gmw9wcAMP e l'mw-aIP.

I mw-grecettori muscarinici del muscolo cardiaco aumentano la permeabilità al mw-wpotassio (K), iperpolarizzando così le cellule e inibendo l'attività elettrica. Si ritiene che simili meccanismi operino anche nei mw-aneuroni, dove gli analgesici mw-qoppiacei riducono l'eccitabilità attraverso l'apertura dei canali del mw-g K + {\displaystyle K^{+}} . L'apertura del canale è prodotta dall'interazione diretta tra le subunità della proteina G e il canale, senza il coinvolgimento del secondo messaggero. Sia la subunità mw-w α α {\displaystyle \alpha } libera, sia il complesso delle subunità mwaqa β β γ γ {\displaystyle \beta \gamma } della proteina G possono essere i mediatori che controllano il canale.

• mwaqqProteina G

• mwaqyRecettore metabotropico

• mwaqgSegnalazione cellulare

Altri progetti

• Wikimedia Commons

• Wikimedia Commons contiene immagini o altri file su recettori accoppiati a proteine G

• citerefbritannica-com(EN) Kara Rogers, G protein-coupled receptor, su Enciclopedia Britannica, Encyclopædia Britannica, Inc.